Retos de la validación de líneas de producción farmacéutica que involucran el uso de inteligencia artificial

La automatización de procesos ha sido considerada un hito para incrementar la productividad cuando se manejan procesos cerrados debido a la naturaleza de los productos, producción continua o producción de alto volumen¹. En estos procesos, la intervención de la mano del hombre es diferente, ya que deja de ser operativa en términos de realizar funciones repetitivas y se vuelve más especializada porque involucra el manejo de tecnologías avanzadas para las cuales se requiere un mayor nivel del estudios, entrenamiento específico encuadrado en los principios de la integridad de datos, gestión de datos, conocimientos de estadística predictiva, manejo de diferentes aplicaciones de software, conocimientos de electrónica y mecatrónica, etc².

Entonces, la automatización de procesos no refleja una sustitución de la mano del hombre, por el contrario, ésta es fundamental en la implementación y monitoreo de procesos altamente productivos, porque se convierte en el fedatario de que los procesos automatizados se realizan conforme a las condiciones autorizadas en el registro sanitario y dejan la evidencia completa, consistente, duradera, disponible y trazable para demostrar que el producto cumple con los atributos de calidad, seguridad y eficacia³.

De acuerdo con lo anterior, las máquinas tienen que ser programadas para realizar su función y dejar los registros necesarios para demostrar que el proceso se llevó a cabo bajo cumplimiento normativo y también requiere que sean alimentados los rangos de operación, criterios de aceptación, límites de alerta y límites de acción⁴. Lo interesante de los equipos que aprenden, es que cuentan con algoritmos que colectan datos, los analizan con inteligencia artificial (IA) y, de esta manera, el equipo es capaz de ajustarse en forma automática para llevar el proceso a un estado de control y prevenir la generación de defectos⁵.

Para ilustrar el punto, vale la pena destacar la capitalización de la innovación tecnológica en dos procesos altamente automatizados, el primero es para la fabricación de fórmulas pediátricas y el segundo para la fabricación de sueros estériles bebibles⁶. En el primer caso, la fabricación de la fórmula pediátrica es un proceso cerrado y continuo para reducir el riesgo de contaminación microbiológica y por alérgenos. Por otro lado, los sueros estériles bebibles, cuentan con registro sanitario de medicamentos y se obtienen mediante un proceso completamente automatizado. En su momento, la empresa en cuestión ya demostró la robustez y capacidad del proceso para obtener sueros bebibles que cumplen con los atributos de calidad, seguridad y eficacia a la autoridad sanitaria y por ese motivo le fue otorgada la autorización para realizar la liberación paramétrica, aplicable a procesos de esterilización terminal por calor húmedo, conforme a lo establecido en el punto 12.6 de la NOM 059 SSA1 2015. Cabe mencionar que estos procesos automatizados se realizan con equipos y software que no involucran el uso de la IA.

Es importante destacar los nombres de algunas compañías que hoy en día se dedican exitosamente a la automatización de procesos de fabricación: Rockwell Automation, Festo, Schneider Electric y COPADATA, entre otras. Éstas ya se han montado en las alas del cambio para llevar la automatización al siguiente nivel y alinearse al concepto de Pharma 4.0 (Cuarta revolución industrial) con el propósito de hacer evolucionar a la industria farmacéutica hacia un modelo de negocio en el que la tecnología se inserte en las distintas fases y los procesos para ganar productividad, eficiencia y valor.

De esta manera, Pharma 4.0 aprovecha las tecnologías como la IA, el uso del aprendizaje automático, la internet de las cosas (IoT), la computación en la nube y el análisis de big data para mejorar la eficiencia, la calidad, el cumplimiento y la visibilidad de extremo a extremo en toda la cadena de valor farmacéutica^7,8. Entonces, ya hay empresas que venden máquinas que aprenden que son compatibles con soluciones para automatizar procesos con una gran precisión y que se mantienen bajo control durante toda la corrida de producción, sin la intervención de una persona en el proceso, pero con interfaces de comunicación que permiten al empleado interactuar con el sistema y realizar tareas, así como monitorear el proceso en los puntos críticos de control.

Además, las máquinas que aprenden incluyen algoritmos en su software que monitorean el funcionamiento del equipo per se, y son capaces de indicar el tiempo en que se le debe realizar un mantenimiento, las tareas de mantenimiento por realizar, las refacciones que requiere, así como, el tiempo límite para realizarlas, lo cual está alineado con los principios del mantenimiento predictivo.

Conforme a lo anterior, resulta deseable tener líneas de producción automatizadas para la producción farmacéutica; sin embargo, el manejo de máquinas y soluciones que aprenden entraña desafíos importantes para la industria farmacéutica que enlisto a continuación:

El costo de implementación inicial, ya que el capital de inversión implicado es alto porque no se trata de la compra de un equipo; se trata de automatizar toda la línea de producción y esto implica la remodelación de áreas, la instalación de los equipos, el ingreso de las recetas por cada producto, el seteo de la línea con parámetros de operación y rangos preestablecidos, así como, criterios de aceptación, límites de acción, límites de alerta y para que los algoritmos puedan funcionar, se requieren datos que se analizan estadísticamente con un enfoque predictivo para generar un proceso automático de ajuste y prevenir el defecto. Para lograr esto, se requiere un profundo conocimiento del proceso y del producto en sus diferentes etapas de fabricación⁹.
Tiempos largos de implementación debido a que el “approach” descrito en el punto anterior debe aplicar a cada producto y en el caso de los procesos de acondicionamiento a cada SKU¹⁰.
La validación del software es un desafío, ya que las autoridades regulatorias de los países de alta regulación todavía no cuentan con criterios claros para considerar confiable la validación del software de una máquina que aprende.

Con relación a las máquinas que aprenden, lo primero que tenemos que considerar es un cambio de concepto. Las máquinas que aprenden se validan, ya que la funcionalidad del equipo, los controladores, el software, los algoritmos de aprendizaje automático y la IA forman un solo sistema que lleva a cabo un proceso y genera como entregable, un granel y/o un producto terminado¹¹.

Con esta perspectiva, podemos concluir que la regulación actual en materia de validación de sistemas computarizados y de procesos se quedó muy limitada; por lo que las agencias regulatorias están recolectando información, haciendo grupos de estudio y analizando las vulnerabilidades asociadas a líneas de producción integradas con máquinas que aprenden, a fin de evitar un eventual impacto en la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos obtenidos en éstas, y fundamentalmente están pre determinando los posibles riesgos, considerando la labilidad de la naturaleza humana, lo permite anticipar algunas amenazas que se listan a continuación:

La eliminación de la mano del hombre en los procesos, lo que representaría una falla muy grave, debido a que éstos deben ser asistidos por pocos empleados muy bien calificados; por lo que la estructura organizacional de la planta y los perfiles de puesto deben alinearse a las necesidades de procesos de esta naturaleza. Cabe mencionar que, en cierta forma, las empresas buscan automatizar sus procesos para eliminar en la medida de lo posible la mano del hombre, por una parte por los altos costos y las regulaciones patronales, que cada vez son más rigurosas y por otra parte, para disminuir la variabilidad del proceso y los productos derivados de la intervención y toma de decisiones del humano¹².
La manipulación de las máquinas que aprenden para corromper el sistema, a fin de lograr la reducción de costos o la adulteración del producto sin dejar rastros en los registros, situación que podría tener alcances inconmensurables en términos del impacto sanitario. En este punto se deben establecer consideraciones para reducir la vulnerabilidad del sistema a prácticas ilegales e incluso terroristas¹³.
La propia dinámica de aprendizaje de la línea de fabricación podría tener alcances que trascienden las condiciones autorizadas en el registro sanitario con impacto en: la fórmula, el proceso de fabricación, las condiciones de fabricación e incluso las especificaciones, lo que deriva en lo que regulatoriamente se conoce como producto adulterado y es sancionado como un fraude, aunque a la postre el producto eventualmente tenga un mejor perfil.
Los hackeos de los sistemas representan una amenaza con impacto en la continuidad de las operaciones de la empresa, por lo que es fundamental acompañar la implementación de líneas de producción que aprenden con programas robustos de ciberseguridad¹⁴.

Para la implementación de estos procesos se debe tener en cuenta lo siguiente:

Estos procesos automatizados implican costos altos por lo que no son rentables para productos de bajo costo y bajo volumen. Cuando se evalúa la automatización de una línea de producción con equipos que aprenden, es muy importante considerar productos de alto valor y volumen para el abasto local, regional e incluso mundial¹⁵.
La evaluación financiera de la implementación de procesos automatizados con soluciones y máquinas que aprenden es fundamental, porque la autorización del funcionamiento de las líneas de manufactura de esta naturaleza puede tomarle su tiempo a las autoridades regulatorias. Además, en esta evaluación financiera se debe considerar el costo de los equipos, la solución, las interfaces, la arquitectura del sistema, etc., desde una visión integrativa porque van a involucrar costos importantes durante su ciclo de vida y, muy en especial, cuando se requieren cambios, cuando hay fallas, cuando hay situaciones de fuerza mayor que comprometen la continuidad del negocio y cuando se toma la decisión de descontinuar un producto o todos los productos que se fabrican en esa línea incluyendo su subsecuente decomisionamiento¹⁶.

Con relación a los avances en materia regulatoria, la FDA publicó, en enero del 2025, un proyecto de guía para la industria que lleva por título: Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products. En este documento, la FDA reconoce el riesgo sanitario en el que puede derivar el uso no regulado de la IA. En este sentido, la evaluación de las líneas de producción integradas con soluciones y máquinas que aprenden debe estar fundada en los siguientes hitos:

Definir la pregunta de interés.
Definir el contexto de uso del modelo de IA.
Evaluar el modelo de IA con un enfoque de riesgo.
Desarrollar un plan para determinar la credibilidad del modelo de IA dentro del contexto de uso lo que incluye:

a) Descripción del modelo y el proceso de desarrollo del modelo lo que involucra:

La descripción.
Los datos usados para desarrollar el modelo.
Entrenamiento del modelo.

b) Describir el proceso de evaluación del modelo.

La ejecución del plan descrito en el punto 4.
Reportar los resultados del plan de evaluación de credibilidad e incluir una discusión sobre las desviaciones del plan.
Determinar la idoneidad del modelo IA para el contexto de uso.

Estos puntos se deben poner a consideración de la FDA mediante consultas tempranas para alinear expectativas y continuar con la validación de la línea de producción y del proceso de fabricación conforme a los requerimientos normativos aplicables¹⁷.

El punto fundamental, es que la IA produce información o datos durante el proceso con los que el propio sistema toma decisiones con impacto en la seguridad, calidad y eficacia de un medicamento y su uso debe ser regulado. El problema es que los avances tecnológicos sobrepasan las capacidades de las agencias regulatorias para alinear la regulación aplicable a las nuevas propuestas tecnológicas y de innovación, lo que limita su uso y entorpece su capitalización en la industria farmacéutica por ser un sector altamente regulado¹⁸.

En la guía de la FDA se propone que las empresas interesadas en desarrollar soluciones y máquinas que aprenden para su uso en la industria farmacéutica se acerquen a la autoridad regulatoria y se hagan reuniones en las que el regulador y regulado se vayan alineando para asegurar que los avances tecnológicos y de innovación den lugar a soluciones innovadoras y robustas en términos de lograr la fabricación de medicamentos que cumplan con los atributos de calidad, seguridad y eficacia.

Finalmente, es importante tener presente que la implementación de la IA y las máquinas que aprenden debe encuadrarse dentro del marco de las Buenas Prácticas de Fabricación y un Sistema de Gestión de Calidad lo suficientemente robusto, que permita el uso de las herramientas y los elementos del propio sistema para soportar las aplicaciones de la inteligencia artificial y del aprendizaje automático de los equipos. Algunas herramientas y elementos se explican a continuación:

La integridad de datos, para garantizar que los datos usados en las soluciones de IA y máquinas que aprenden siguen los principios establecidos de integridad de datos de acuerdo con contexto de uso de la solución (validación de datos, auditorías de rastreo y verificaciones de integridad de datos).

La gestión de riesgos, para demostrar que los riesgos se gestionan en todo el ciclo de vida de la solución de IA y máquinas que aprenden, y que los riesgos se determinan en el contexto de uso y conforme al grado de autonomía de la solución de IA para garantizar la confiabilidad del proceso y la calidad del producto.

El control de cambios, para garantizar el análisis del impacto y la documentación de los cambios que se realicen en la solución de IA y máquinas que aprenden.

Monitoreo periódico de los procesos y productos, con apoyo de la gestión de riesgos para detectar los posibles sesgos y cambios generados dentro del ámbito de autonomía de la aplicación o solución integrada.

Validación de sistemas de cómputo, conforme al marco regulatorio y de guías vigentes en esta materia, además de contar con los procedimientos implementados para mantener la aplicación o solución en estado validado mediante la revisión y las pruebas periódicas en la fase operacional del ciclo de vida del sistema.

Gestión de proveedores, para identificar, evaluar y gestionar a los proveedores de las soluciones de IA y máquinas que aprenden.

Ciberseguridad, para mantener la información y datos de la empresa seguros y prevenir los ataques y hackeos.

Capacitación, el personal a cargo de dirigir la implementación de una solución de IA y máquinas que aprenden en los procesos de fabricación de la empresa, además de capacitarse y desarrollar habilidades en el campo de la IA, deben conocer los procedimientos y requisitos de Buenas Prácticas de Fabricación, Documentación y Automatización.

Supervisión de las aplicaciones de IA y máquinas que aprenden, debe establecerse la intervención humana dentro del bucle del sistema integrado que involucra el uso de la IA en puntos de control clave dentro del proceso, definiendo claramente las actividades de supervisión y los datos e información involucrados, a fin de garantizar la confiabilidad del proceso y la calidad del producto.

En conclusión, el uso cada vez más frecuente de la IA en el ámbito de la industria farmacéutica incluyendo los sistemas de fabricación, presenta retos únicos que deberán ser bien comprendidos para garantizar que los resultados impulsados por la IA sean seguros y confiables, sin sesgo y que provengan de conjuntos de datos adecuados en su calidad, cantidad, representatividad e idoneidad dentro del contexto de uso de la solución.

Por otra parte, es muy importante y necesario transparentar los métodos y procesos usados para desarrollar el modelo de IA y la base de los algoritmos empleados, así como el riesgo del cambio en el desempeño a lo largo del tiempo asociado al grado de autonomía de la solución, y las necesidades de mantenimiento del estado validado del sistema para garantizar su confiabilidad tanto para el proceso como para la calidad del producto y la seguridad del paciente.

Por: Q.F.B Lourdes Amelia Molina Rincón, Q.F.B Mónica Velasco Martínez y Candidato a Doctorado Rafael Molina Rincón

Referencias: