Es común que en ensayos clínicos de no inferioridad (NI) un nuevo fármaco pueda aceptarse como efectivo, incluso si su efecto terapéutico es ligeramente menor al estándar actual. Por lo tanto, es posible que en caso de que los nuevos fármacos resulten ligeramente peores que los existentes, los nuevos sean catalogados incorrectamente como eficaces. Para simplificar la explicación, podemos definir el “Bio-creep” como el fenómeno cíclico en el que un fármaco ligeramente inferior se convierte en el control activo para la próxima generación de ensayos de no inferioridad, lo que con el tiempo conduce a la degradación de la eficacia del fármaco en investigación.
La mayoría de los estudios clínicos de fármacos utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas no pueden compararse con un placebo por consideraciones éticas; sin embargo, en enfermedades leves que no compromete la vida de los pacientes y en enfermedades virales desconocidas es posible realizar una comparación con placebo en condiciones altamente controladas. Los ensayos de no inferioridad evalúan los nuevos fármacos sin compararlos contra un placebo, debido a que utilizan un tratamiento aprobado como referencia, pues el objetivo es demostrar a través de un análisis estadístico que el nuevo fármaco no es significativamente peor que el tratamiento aprobado.
Los estudios clínicos de no inferioridad tienen dos factores críticos: el análisis estadístico aplicado y el margen de no inferioridad. Por un lado, el margen de no inferioridad es el criterio de aceptación con el cual se admite que el nuevo fármaco es peor que el fármaco de referencia. El cumplimiento de este margen de no inferioridad establece el criterio de aceptación para considerar eficaz el nuevo tratamiento. Para referencia, la ICH E9 indica que el margen de no inferioridad debe ser la "mayor diferencia que se pueda considerar clínicamente aceptable, el cual debe ser menor que las diferencias observadas en los ensayos de superioridad del tratamiento de referencia”. Por otro lado, el análisis estadístico establece los criterios, la metodología de comparación y otras características operativas del estudio.
A manera de ejemplo, consideremos que el tratamiento I tiene una eficacia de 80% contra la tuberculosis. El tratamiento A está aprobado por una agencia regulatoria y, por lo tanto, se sabe es mejor que el placebo. Si consideramos un margen de no inferioridad del 10%, el tratamiento II podría ser 10% peor que el tratamiento I, pero considerado no inferior al fármaco I. Adicionalmente, se considera que el tratamiento II aporta otros beneficios como un mejor perfil de seguridad o actividad contra otros microrganismos resistentes al tratamiento I. Ahora bien, consideremos un tratamiento III que se compara contra el tratamiento II, en este caso sólo tienen que demostrar un 65% de eficacia. Después, un tratamiento IV se compara contra el tratamiento III mostrando una eficacia del 58% con respecto al 80% del tratamiento I.
Las agencias regulatorias han promovido entre los fabricantes y desarrolladores algunos lineamientos que mitiguen el riesgo provocado por el Bio-creep, esto incluye, pero no se limita a la integración de márgenes de no inferioridad más estrictos, a la selección del mejor tratamiento de referencia o comparador, el diseño del estudio resistencia, efectividad y la letalidad sobre cepas específicas.
Raúl Soria
