Antecedentes.
Seguramente ustedes se han encontrado con una situación similar a la que se comentará a continuación y también es posible que hayan tenido las mismas consecuencias o quizás no tan graves.
Tomaremos como ejemplo un laboratorio farmacéutico de formas farmacéuticas sólidas con registro sanitario aprobado, licencia sanitaria y certificado de buenas prácticas aprobado y vigente para la manufactura, acondicionamiento, distribución y logística de medicamentos, con procesos de producción validados y áreas de manufactura y acondicionamiento calificadas, que cumple con todo lo establecido en la NOM-059-SSA1 2015, vigente, Ley General de Salud (LGS) y de todas las normas vigentes en México aplicables para la fabricación, acondicionamiento y distribución de medicamentos.
El producto que analizaremos en este ejemplo, está indicado para problemas del corazón en tabletas sublinguales, usado por pacientes en momentos de crisis y que deben aplicarse este medicamento de inmediato.
El producto está en backorder, esto es, que ya hay pedidos del área de ventas para surtir a los distribuidores y farmacias, pero no hay producto aprobado en el almacén para surtir estos pedidos.
El producto en tabletas sublinguales del ejemplo se planea su fabricación para contemplar todas las etapas de producción, se surten varios lotes del respectivo almacén de materias primas y del almacén de material de empaque, se manufactura y se acondiciona con respecto a los procedimientos de fabricación aprobados, calificados y validados, en áreas calificadas, se realizó la inspección por parte de Aseguramiento de Calidad durante cada parte de los procesos, con sus respectivos controles en proceso, se tomaron las muestras de acuerdo con los procedimientos establecidos y se realizaron los análisis fisicoquímicos establecidos en la especificación del producto, cumpliendo con todo lo establecido en la especificación del granel, de los controles en proceso y del producto terminado y sólo falta el resultado de los análisis fisicoquímicos por parte del laboratorio de Control de Calidad.
Se entrega el producto y los lotes al almacén de producto terminado y queda en resguardo en cuarentena esperando los resultados del laboratorio de Control de Calidad y la liberación por parte de Aseguramiento de Calidad para su facturación y distribución con respecto a los pedidos del área de ventas.
Se revisan los paquetes técnicos de cada lote, encontrándolos correctamente llenados y los resultados analíticos del laboratorio de Control de Calidad en cumplimiento con lo indicado en la especificación, todo está listo para la aprobación y liberación de los lotes del producto.
Desarrollo y proceso.
En el área de Aseguramiento de Calidad, el día de la liberación del producto, por la mañana se revisan documentos de temperatura y humedad de todas las áreas de producción y se detecta que el día de la producción de los lotes de este producto para enfermedades del corazón en su presentación de tabletas sublingual, la temperatura y la humedad relativa de las áreas tuvieron excursiones y que no se cumplió con los límites establecidos de no más de 60% de HR y temperatura de no menor de 20°C, para estas áreas de manufactura.
Se revisó que el día de la manufactura se tuvo una lluvia muy fuerte con granizo, lo que ocasionó temperaturas por abajo de 20°C y de humedad relativa por arriba de 60% por más de cuatro horas.
Se levanta la desviación respectiva y el área de dictamen informa al responsable sanitario y es quien decide NO Aprobar los lotes del producto debido a esta desviación de las excursiones de temperatura y humedad por cuatro horas del área de manufactura, Clase 3, sin tomar en cuenta los resultados analíticos que estaban dentro de los límites indicados en la especificación del producto, no teniendo en cuenta la importancia del producto para los clientes y tampoco de que el producto estuviera en backorder.
Se le avisa a el Área de Ventas, la cual estaban esperando la aprobación de los lotes del producto, para emitir las facturas pendientes y surtir los pedidos a toda la República Mexicana.
Se reúne el Comité de Calidad y se inicia con el procedimiento aprobado para productos con desviación, durante la investigación de la desviación se realiza el respectivo análisis de riesgo y se siguen las herramientas establecidas en el procedimiento cuando hay desviaciones para liberar el producto, generándose las CAPAs (Acciones Correctivas y Acciones Preventivas) respectivas para cada actividad.
Mientras tanto, el paciente que necesita este producto para su tratamiento del corazón, va a la farmacia con la receta para comprarlo y le notifican que no hay existencia, llama al laboratorio farmacéutico y le notifican que está en proceso de revisión y que pronto se liberará para su venta.
Decide no comprar el producto genérico, debido a que, en ocasiones anteriores, cuando ha tenido crisis, el producto genérico no le dio el mismo resultado que el producto que le recetó el cardiólogo.
En la investigación de la desviación, se reúnen por parte de la planta, el director de Operaciones, los departamentos de Mantenimiento, Producción, Acondicionamiento y por parte de Control de Calidad, el responsable sanitario, los departamentos de Aseguramiento de la Calidad, Validación, Calibración, Laboratorio de Control de Calidad, así como la Gerencia General.
Se revisa la NOM 059 y según el área de Calidad, la norma no es muy clara en su sección de aprobación del producto y en ningún numeral se indica que no se puede aprobar el producto cuando las áreas de producción hayan tenido excursiones en su temperatura y humedad, aunque si la normatividad es clara en la aprobación de los productos farmacéuticos cuando se tiene una desviación aplicable a los lotes por aprobar.
El Sistema de aire acondicionado de las áreas de producción está calificado, al igual que las áreas de Manufactura; durante la Validación del proceso de manufactura de este producto no se realizaron pruebas de excursiones de temperatura y de humedad relativa, y se comenta durante las reuniones del Comité de Calidad que la baja temperatura y alta humedad durante la producción puede afectar la calidad del producto, se demuestra por parte de la planta que el proceso de manufactura se efectúa en equipos mezcladores cerrados y que el granulado sólo está expuesto al medio ambiente de las áreas durante su trasvase a los cuñetes y que éstos quedan sellados hasta su tableteo y también que los resultados del granel y del producto terminado cumplen con la especificación, con lo que se demuestra que la baja temperatura y la alta humedad no afectaron la calidad del producto; sin embargo, el área de Calidad insiste en que estas exposiciones a temperaturas y humedades fuera de límites no se tienen documentadas y la planta no cuenta con pruebas para demostrar ante la autoridad que realmente no existe afectación al producto cuando se tienen las áreas fuera de los límites de temperatura y humedad relativa por periodos cortos.
Se decide por el comité que se vuelvan a tomar muestras del producto terminado y se realizan nuevamente los análisis fisicoquímicos indicados en la especificación y se vuelven a tener valores muy similares a los del primer análisis y cumplen con la especificación.
Sin embargo, siguen las dudas por parte del área de Calidad y del responsable sanitario, ya que no hay documentación que demuestre a las autoridades que esas excursiones de temperatura y humedad realmente afectan al producto.
Se revisan los equipos del sistema de aire, de las áreas de manufactura, la calibración de los instrumentos y se demuestra por el área de mantenimiento que todo cumple con la especificación, que todo funciona correctamente y las excursiones que se presentaron el día de la manufactura del producto en su presentación de tabletas sublinguales fue debido principalmente a la fuerte granizada que hubo esa tarde y que fueron solamente cuatro horas en las que estuvieron las áreas fuera de los límites establecidos.
Se revisan los equipos de producción y todos cumplen con lo indicado en la calificación y se revisa la validación del proceso y todo está conforme a lo establecido.
Pasa el tiempo y el paciente nuevamente acude a la farmacia a comprar el medicamento, pero tiene el mismo resultado, no hay producto y vuelve a llamar al laboratorio y tiene la misma respuesta: el producto está en proceso de revisión y pronto se tendrá producto aprobado.
El área de Ventas reporta que ya se tienen pérdidas económicas por la falta de producto y que la competencia está aprovechando esta falta de producto.
Se sigue la investigación y resulta que algunas CAPAs de la desviación no se han cerrado y se término la fecha de su cumplimiento y Aseguramiento de Calidad levanta otra desviación por no tener cerrada las CAPAs de la primera desviación en la fecha establecida.
Se reúnen nuevamente el Comité de Calidad y las áreas involucradas, y ahora ya se tiene la desviación original y la segunda desviación por incumplimiento de las CAPAs.
Se presentan en la reunión el Análisis de Riesgo y todas las evidencias de las CAPAs ya terminadas y también se comenta que no hay documentos que demuestren que no hay problemas con las excursiones de temperatura y humedad, y por esta razón el responsable sanitario no aprueba los lotes del producto en cuestión.
Se decide producir más lotes y que se realice la validación de este proceso y que durante la manufactura se tengan excusiones de temperatura y humedad, y se documenten, que se tomen muestras a diferentes pasos del proceso y se realicen los análisis fisicoquímicos, de igual forma que se realice el proceso de tableteo, con los controles en proceso respectivos, al igual que su acondicionamiento y se realicen los controles, la toma de muestras y se efectúen los análisis fisicoquímicos conforme a la especificación.
Todo esto lleva tiempo, ya van varias semanas y la presión del área de Ventas y de la Gerencia General se siente en todo el personal de la planta.
Mientras se realiza todo esto en el laboratorio, el paciente tiene una crisis y al seguir el desabasto del medicamento, sus familiares lo llevan al hospital, y ahí le administran otros medicamentos, ya que tampoco el hospital tenía el medicamento que usa el paciente para estas crisis, estando al borde de la muerte los doctores lo salvan gracias a otros medicamentos y tratamientos alternativos y los familiares deciden ya no comprar el medicamento generalmente usado por el paciente, ya que el hecho de no haber producto en existencia puso en riesgo de muerte a su paciente y existe la incertidumbre de tenerlo a tiempo en un futuro.
El área de Ventas tiene problemas con los distribuidores quienes al no tener el producto en tabletas sublinguales para crisis y problemas con el corazón también han reducido sus ventas y han decidido reducir la compra de este producto, así como de otros productos de este laboratorio.
Se realiza la producción del producto en condiciones de validación con excursiones de temperatura y humedad relativa fuera de los límites, se documenta todo este proceso y finalmente se tienen resultados, siendo éstos muy parecidos a los originales, al igual que los resultados obtenidos durante la investigación de la primera desviación, con lo que se demuestra lo que desde un principio se había dicho, que no había afectación de estas excursiones de temperatura y humedad relativa en la calidad del producto y que la causa raíz del problema fue la fuerte lluvia con granizo que hubo el día de la manufactura y ya ahora el responsable sanitario tenía los documentos que demostrarían ante una posible pregunta de la autoridad que los resultados fisicoquímicos del producto no se verían afectados por la baja temperatura y alta humedad por cuatro horas en este producto.
Finalmente, se liberan los lotes del producto y se pueden distribuir las facturas con los lotes del producto a todo el país.
Conclusión.
Conforme al ejemplo del artículo, la calidad del producto y de todos los lotes producidos, conforme a los resultados del laboratorio de control de calidad, siempre dio valores muy semejantes y todos cumplieron con todo lo indicado en la especificación, por lo que la calidad del producto y su efectividad no era un problema.
Que la calidad de los lotes del producto no se vio afectada durante las excursiones de temperatura y de humedad, ya que el proceso de manufactura se realiza en equipos cerrados y que las dudas de la calidad para su liberación eran sobre temas de documentación y no se afecta directamente las condiciones fisicoquímicas del producto.
Las excursiones de temperatura y humedad que se tuvieron en el área de manufactura fuera de límites por cuatro horas, realmente no eran una causa tan importante como para detener la liberación del producto, la investigación de la desviación indicaba desde un principio que la causa raíz fue la fuerte lluvia con granizo que hubo el día de la manufactura, lo que ocasionó que la temperatura en las áreas disminuyera y la humedad aumentará y, además, la producción se realizó en un equipo cerrado, la mezcla, la granulación y la lubricación, durante todo el proceso el granel no tiene contacto con el medio ambiente de las áreas, al término de la manufactura el granel se guarda en cuñetes cerrados y sellados, y el contacto con el medio ambiente de las áreas es mínimo y se demostró con los resultados de los análisis fisicoquímicos del granel, del producto terminado originales y los realizados durante la investigación de la desviación, todos dieron valores de la especificación muy similares.
Los paquetes técnicos estaban todos correctamente llenados y sin problema alguno y realmente las cuatro horas que se tuvo el área de manufactura con datos de temperatura y humedad fuera de los límites indicados en la normatividad y en los procedimientos no afectaban el producto.
La NOM 059 vigente no indica en ningún numeral que no se pueden liberar productos farmacéuticos cuando las áreas de manufactura tienen excursiones fuera de límites en temperatura y humedad relativa.
Los principios nuevos son ahora el conocimiento técnico científico, no se puede hablar de la gestión de riesgos si no se conocen, entienden y viven los procesos de manufactura y acondicionamiento, y el resto de las partes involucradas en la manufactura.
Es cierto, que la calidad no se negocia, pero también hay que extender el criterio y tener los conocimientos de los procesos farmacéuticos y saber que en sistemas cerrados físicamente es muy difícil que el granel del producto tenga contacto con el medio ambiente de las áreas, solamente cuando se adicionan los componentes de la fórmula y cuando se descarga el granel a los cuñetes de resguardo.
Las dudas del área de Calidad y del responsable sanitario fueron solamente con respecto a la parte documental y no fueron realmente aplicables directamente a la Calidad del Producto.
En este ejemplo, y que también, aunque parezca imposible, llega a pasar en la realidad, se pasa el tiempo para cumplir con las CAPAs establecidas y se levanta la desviación por no cumplir las fechas de las CAPAs que, en lo particular, es lo más ilógico que he visto en la industria farmacéutica, lo que en este ejemplo hizo que el tiempo para tener producto en el mercado fuera mayor y el paciente que usa el producto tuvo una crisis y pudo morir por el desabasto del medicamento en las farmacias y en los hospitales.
Durante toda la investigación, nunca se tomó en cuenta al paciente, quien al no tener el producto en las farmacias, ni en los hospitales, y al tener una crisis pudo fallecer, afortunadamente para él en el hospital hubo otros medicamentos y tratamientos que le salvaron la vida.
La parte central del producto farmacéutico debe estar orientado a la salud y a la protección del paciente, es importante que en la investigación de la desviación debe incorporarse a la gestión de riesgos, al igual que la parte comercial.
Por lo que mi sugerencia es que, en las investigaciones de las desviaciones, también se contemplen a los pacientes y sus necesidades del producto, aún en productos que no sean en tratamientos críticos.
El desabasto de este producto en las distribuidoras, farmacias y hospitales también afectó a las ventas del laboratorio y al ser su “producto estrella” o principal producto de la empresa, hizo que las ventas de este producto y de los demás productos de la compañía ya no fueran las mismas y la competencia aprovechó esta situación para vender sus productos y casi sacar del mercado al “producto estrella” de este laboratorio.
Por lo anterior, durante la investigación de las desviaciones también se deben contemplar las ventas del producto y su inventario con los distribuidores y las repercusiones comerciales de retrasar la liberación de los productos.
Por QFB Carlos Casañas Gamboa.
