Durante el mes de octubre, se llevó a cabo un simposio sobre el desarrollo de productos que contienen nanomateriales en su formulación y la implementación de la nueva guía recientemente terminada. El 09 de octubre se conmemora el Día de la Nanotecnología (“Nano Day”) y se realizan eventos globales en donde se presentan actividades dirigidas por la comunidad de la nanociencia. El objetivo es crear conciencia sobre la nanotecnología, cómo se usa actualmente en productos que enriquecen nuestra vida diaria y los desafíos y oportunidades que ofrece para el futuro.
En abril de 2022, se publicó la guía para el desarrollo de medicamentos de uso humano incluyendo los productos biológicos, en los que el nanomaterial se encuentra presente en el producto final, misma de la que se habló en el simposio realizado por la FDA con motivo del “Nano Day”.
En las presentaciones del simposio, los ponentes hablaron sobre las perspectivas en el desarrollo de estos productos y el esfuerzo para facilitar la comprensión de los retos para fabricarlos. También de las evaluaciones de su seguridad de sustancias en contacto con alimentos que contienen nanomateriales y el desarrollo de materiales y métodos estandarizados para los nanomateriales. Se analizaron los principales controles y los obstáculos no clínicos para el desarrollo de productos que contienen nanomateriales y se proporcionaron algunos datos de estudios sobre el desarrollo de los productos de vacunas de nanopartículas lipídicas de mRNA como la del Covid-19.
Actualmente, la nanotecnología se puede utilizar en una amplia variedad de productos regulados por la FDA, incluidos los productos biológicos. Los nanomateriales pueden servir como ingredientes activos o inactivos dentro de los que se incluyen los portadores cargados con principio activo.
En su presentación, el PhD Olen Stephens, como representante del CDER, habló del desarrollo de medicamentos con nanomateriales. Hizo una introducción de la guía publicada el pasado mes de abril, las consideraciones para el desarrollo de los productos con nanomateriales, algunos casos de estudio y sugerencias para la etapa temprana de desarrollo para facilitar este proceso y, así, tener más nuevos productos en el mercado.
La guía previa fue publicada en 2014 y se enfoca en la manipulación y el control de las dimensiones y las propiedades atribuibles a las dimensiones. La nueva guía se enfoca en identificar y manejar los nuevos riesgos. La FDA no considera al nanomaterial como dañino o benigno. Se tienen los mismos estándares de seguridad, eficacia y calidad, lo que significa que no se habla de una nueva regulación. La caracterización y descripción del producto son prioridad, lo que es consistente con la guía anterior. Su enfoque como lo menciono previamente, está basado en los riesgos.
Es importante demostrar que la distribución del tamaño de partícula no afecta en el desempeño y seguridad del producto. La guía establece que los nanomateriales pueden tener propiedades distintas que su homólogo a gran escala, lo que puede impactar en la calidad, seguridad y eficacia del producto, por lo que hay un apartado que contempla los métodos analíticos y la caracterización. Se ha observado que los cambios en el escalamiento también pueden impactar en la calidad del producto, por lo que se deben identificar los puntos críticos desde el inicio de la etapa de desarrollo para evitar problemas posteriores. En cuanto a la parte clínica, se deben establecer bien los objetivos del estudio clínico para que reflejen el propósito del diseño del producto, así como el tamaño de la población, requerimientos médicos, dosis, etc. También es importante comprobar la estabilidad, así como proporcionar toda la información previamente mencionada de manera clara para su revisión.
Cuando se piensa en el uso de nanomateriales en una formulación debe ser por una buena razón ya que no es la opción más fácil; por lo mismo, se deben incluir en la fórmula excipientes convencionales en medida de lo posible. El uso de nuevos excipientes requerirá de más pruebas y de su justificación. La caracterización y amplitud del entendimiento del producto puede variar por producto, así como por la etapa en su ciclo de vida y debe justificarse con base en los riesgos considerados en la guía.
Cuando se somete un producto a revisión para su registro, se debe demostrar que se conoce el producto. Entender cómo debe estar formulado para ser administrado y lograr su mejor desempeño, identificar cuáles son los puntos críticos para que funcione para lo que fue diseñado y que se mantenga su integridad es primordial. Dentro de la información que se proporciona, se debe incluir la preparación de la muestra: filtración, reconstitución, cambios, morfología, su impacto en la disolución, liberación y degradación del complejo nanomaterial. Al principio del desarrollo, se debe demostrar la compatibilidad del producto con su contenedor. Todo esto es de igual manera contemplado para productos convencionales.
Cuando Stephens presentó los casos de estudio trató de destacar lo que los verificadores han aprendido para tener un beneficio de su experiencia. De hecho, uno de los ejemplos que mencionó fue de un caso que se les presentó en el que se tenían cuatro productos relacionados con formulaciones simples, sencillas que variaban con respecto a los excipientes, lo que no debía tener un impacto en la calidad y cuyo proceso de fabricación era similar. En este caso, comentó que lo que pudo observar, desde su perspectiva, es que uno de los excipientes tenía diferencias en la calidad, una vez más se hace notar la importancia en la fuente de suministro.
Stephens deja ver las reuniones preIND como una oportunidad para lograr ponerse de acuerdo en el paquete de datos clínicos necesarios a presentar. En los productos convencionales, la mayor preocupación son los límites de impurezas, mismas que también aplican para los nanomateriales. Sin embargo, aquí se consideran las impurezas de los productos de degradación del nanomaterial, así como del API.
La PhD Manheng habló desde la perspectiva no clínica en el desarrollo de nanomateriales. Mencionó que el mayor porcentaje de nanomateriales es de liposomas oncológicos. Dentro de las preocupaciones principales del aseguramiento de la seguridad de los materiales están: la caracterización del nanomaterial, los controles en la fabricación, la solubilidad y agregación, vía y el nivel de exposición y su biodistribución.
Comentó que las razones por las que se detiene por más tiempo una solicitud son: estudios no clínicos irrelevantes o inadecuados, falta de documentación, pruebas en muy pocos animales, no proporcionan suficientes datos o parámetros, dosis del estudio no adecuadas, se usa una vía de administración diferente que la propuesta en humanos sin justificación adecuada y/o el estudio no tiene una duración suficiente.
En algunos casos, los nanomateriales pueden tener diferentes propiedades químicas, físicas o biológicas que sus contrapartes de mayor escala y que pueden llegar a impactar su calidad, seguridad o eficacia. Por ejemplo:
- Los nanomateriales pueden modificar los perfiles de disolución y cambiar la biodisponibilidad comparándolos con los perfiles de productos que no se fabricaron con nanopartículas. Esto puede deberse a su interacción con las proteínas plasmáticas.
- Los nanomateriales pueden dirigirse de manera activa o pasiva a distintas partes del cuerpo. El transporte activo requiere de la unión de moléculas específicas, como ligandos o anticuerpos monoclonales, a la superficie del nanomaterial que son reconocidas por los receptores.
Comparados con otros productos, se requiere más información de las interacciones de los nanomateriales con los sistemas biológicos. Estas interacciones incluyen factores intrínsecos como enfermedad, edad o género, y extrínsecos como medicamentos co-administrados sobre la exposición y respuesta, el papel de las enzimas y los transportadores, así como su potencial inmunogénico.
De acuerdo con la guía publicada en octubre, los factores que se sugiere evaluar del nanomaterial son:
- Adecuación del método de caracterización de la estructura del material y su función.
- Complejidad de la estructura del material.
- Comprensión del mecanismo por el cual las propiedades fisicoquímicas del material impactan en su efecto biológico (por ejemplo, el efecto del tamaño de partícula en los parámetros farmacocinéticos).
- Comprensión del mecanismo de liberación in vivo con base en las propiedades fisicoquímicas del material.
- Predicción de la liberación in vivo basada en métodos de liberación in vitro
- Estabilidad física y química.
- Madurez de la nanotecnología (incluyendo la manufactura y los métodos analíticos).
- Impacto potencial de los cambios en la fabricación, incluyendo controles de proceso y la robustez de la estrategia de control en los atributos críticos de calidad (CQAs) del medicamento.
- Estado físico del material en el momento de su administración.
- Vía de administración.
- Disolución, biodisponibilidad, distribución, biodegradación, acumulación y lo que se espera en base a los parámetros fisicoquímicos específicos y estudios en animales.
Además de que se requiere la descripción de la estructura del nanomaterial incluido en el medicamento, se debe incluir una descripción de su funcionalidad (uso para solubilizar el principio activo, acarreador, ingrediente activo, etc.). Se sabe bien que a medida que se va avanzando en la etapa de desarrollo, se va a ir teniendo mayor información.
Para cualquier nanomaterial incluido en un medicamento, se deben reportar también como parte de la solicitud previa a la comercialización: composición química, tamaño de partícula promedio, distribución de tamaño de partícula, morfología, estabilidad física y química, además de algunos otros atributos dependiendo de las características de cada medicamento. Dentro de éstos por mencionar algunos tenemos: ensayo del fármaco, distribución de cualquier sustancia asociada al nanomaterial y que se libera en solución (liposoma encapsulado vs fármaco libre), propiedades de la superficie, (reactividad, hidrofobicidad), propiedades de recubrimiento (como el nanomaterial está ligado al recubrimiento), porosidad (capacidad de carga del fármaco), forma del cristal, impurezas, esterilidad (niveles de endotoxinas y pirogenicidad), compatibilidad, biodegradación del nanomaterial y sus constituyentes.
El método de disolución in vitro validado, es uno de los controles para asegurar que el desempeño químico y clínico del producto se mantiene durante el ciclo. Los métodos de liberación in vitro, por ejemplo, ayudan a caracterizar la integridad de los liposomas y a cuantificar al fármaco libre vs. el encapsulado.
Dentro de los problemas de estabilidad que pueden llegar a impactar las propiedades del nanomaterial podemos considerar, entre otros:
- Cambios en el tamaño y la distribución del nanomaterial.
- Cambios en la morfología de nanomaterial.
- Aglomeración / agregación.
- Cambios en la carga de la superficie.
- Cambios en el perfil de disolución / liberación del fármaco.
- Fuga de fármacos del portador del nanomaterial.
- Degradación del nanomaterial.
- Interacción con la formulación o el recipiente.
- Cambios en las propiedades de reconstitución del producto.
- Cambios en el estado sólido.
Los nuevos productos farmacéuticos que contienen nanomateriales deben someterse a pruebas minuciosas como cualquier otro medicamento nuevo. Sin embargo, dependiendo de la solubilidad en agua del componente o el agregado bajo condiciones in vitro, algunos ensayos in vitro pueden no ser adecuados o necesitar de algún ajuste a las condiciones para realizarlo.
Los componentes que no son biodegradables pueden acumularse o permanecer mayor tiempo que los biodegradables y causar efectos relacionados a su exposición. Un nanomaterial puede cruzar barreras biológicas en mayor cantidad que su versión de mayor tamaño. Si un medicamento contiene nanomateriales, incluso los que funcionan como acarreadores de fármacos, se debe determinar el destino biológico y su impacto potencial en la seguridad. Para realizar estudios de biodistribución de los nanomateriales se necesita marcar el material de alguna forma (radiomarcado, fluorescencia) para permitir una mejor detección in vivo. Se debe considerar el impacto del marcado del nanomaterial en el estudio de la biodistribución.
Existen algunos riesgos considerados para algunas vías de administración:
- Tópica. Mayor penetración en el folículo piloso o distribución de ganglios linfáticos. Los nanomateriales pueden interactuar con los rayos del sol de manera diferente que las partículas de mayor tamaño y esto puede tener un impacto en la interacción de la luz con la piel. Se debe considerar este impacto en la evaluación de los efectos y las exposiciones obtenidas en los estudios no clínicos.
- Subcutánea. Los materiales que se introducen debajo del estrato córneo pueden causar mayor sensibilización comparado con otras vías, lo que puede causar mayor sensibilidad a alérgenos debiendo considerarse el destino biológico de los nanomateriales no solubles.
- Inhalada. La toxicidad local/respiratoria de los nanomateriales puede diferir de las partículas mayores, así como la disposición pulmonar, la distribución en tejidos respiratorios y la toxicidad sistémica.
- Intravenosa. Los medicamentos que contienen nanomateriales pueden tener una distribución en los tejidos diferente de la fracción farmacéutica y tener una vida media diferente en comparación con los mismos productos sin nanomateriales.
- Oral. En productos administrados por esta vía, normalmente se utilizan los nanomateriales para mejorar la biodisponibilidad de la fracción terapéutica. No se esperarían efectos para fármacos solubles; sin embargo, para los insolubles, en los estudios toxicológicos se debe incluir una evaluación de los tejidos donde podrían acumularse estos materiales.
Antes de realizar los estudios de toxicidad, es importante entender que el nanomaterial se ha fabricado de modo reproducible y que representa al nanomaterial al que serán expuestos los humanos. Se deben entender los diferentes factores, vehículos y medios que afectan la agregación y las propiedades de la superficie del fármaco, in vitro e in vivo.
Cuando un medicamento aprobado con anterioridad es modificado para incluir un nanomaterial (como ingrediente activo o inactivo), un estudio puente de toxicología y ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción) puede ser apropiado y suficiente para permitir la confianza en los hallazgos de la agencia de la seguridad y efectividad del medicamento aprobado previamente.
Desde el punto de vista farmacocinético-farmacodinámico (PK-PD), los medicamentos que contienen nanomateriales se pueden diferenciar en dos diferentes tipos: (1) aquéllos en los que el nanomaterial es la fracción terapéutica, o (2) aquéllos en los que el nanomaterial lleva la fracción terapéutica solubilizada, conjugada, asociada o encapsulada para su entrega.
Para el primer tipo, la determinación de PK y PD está enfocada en la fracción terapéutica como el nanomaterial. Un ejemplo de esta categoría sería el de una suspensión estabilizada de nanocristales. Para el segundo tipo, la determinación de PK y PD se centra en la fracción terapéutica liberada y la PK del acarreador. Se debe tener en cuenta que estos nanomateriales pueden tener una actividad biológica que no está relacionada con la fracción terapéutica que lleva (ejemplo, inmunogenicidad) y puede afectar en la seguridad y efectividad del medicamento.
En la guía también se incluyen los requisitos clínicos para someter a revisión el producto en función de la categoría de riesgo del nanomaterial utilizado.
Cuando se quiera demostrar la bioequivalencia de un medicamento que contiene nanomateriales, se debe considerar lo siguiente:
- Los ingredientes activos de algunos nanomateriales generalmente son mezclas heterogéneas, lo que requiere una buena caracterización para demostrar que los activos son iguales.
- Algunos excipientes en los medicamentos que contienen nanomateriales son complejos y provienen de distintas fuentes (natural, semisintética, sintética). Estos excipientes deben controlarse lo suficiente para asegurar las propiedades esperadas.
- Las propiedades de los nanomateriales pueden ser dependientes de los procesos de fabricación, lo que puede ser complicado e implicar pasos largos.
- Después de su administración, la fracción terapéutica existe en varias formas; fármaco libre o nanomaterial asociado al fármaco, ambos en circulación y en el sitio de acción. Por lo tanto, es fundamental identificar la fracción terapéutica más relevante para establecer la bioequivalencia.
Las solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDAs) que se refieren a medicamentos orales que usan nanomateriales para mejorar la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad en agua no necesitan usar el mismo nanomaterial o algún otro, pueden usar otras estrategias para lograr la misma mejora en su biodisponibilidad.
Debido a la naturaleza compleja de algunos medicamentos que contienen nanomateriales, un solicitante puede estar motivado a desarrollar un nuevo método de disolución in vitro para su producto. En caso de que se desarrolle un nuevo método se sugiere consultarlo con la agencia respecto a la viabilidad, justificación científica y validación del método para asegurar la reproducibilidad, confiabilidad y sensibilidad del método a las variaciones en la formulación y en el proceso de fabricación.
Todos los medicamentos con nanomateriales deben fabricarse de acuerdo a las buenas prácticas de fabricación vigentes (CGMP). Los nanomateriales pueden estar presentes como excipientes en los medicamentos y tener funciones específicas para asegurar o mejorar los atributos deseados del producto. Los excipientes en algunos casos también se emplean como matrices para formar estructuras o estabilizar nanomateriales más complejos. Los atributos materiales de estos excipientes son un elemento crítico de la estrategia de control relacionada al desempeño del producto, por lo que se requiere su adecuada caracterización con base en su funcionalidad y el uso para el que se pretende. Los cambios en el grado y fuente de los excipientes de nanomateriales durante el desarrollo deben abordarse con respecto a cómo estos cambios pueden impactar en la seguridad y eficacia del producto. La incorporación de un excipiente en la estructura de un nanomaterial o la reducción del tamaño de partícula de un excipiente puede tener implicaciones en la seguridad y/o eficacia del producto terminado.
Por QFB Nadia Martínez González
