Resumen
Los expedientes maestros son documentos autorizados que contienen la información para realizar y controlar las operaciones de los procesos y las actividades relacionadas con la fabricación de un producto. Este artículo resume los requisitos solicitados por la Food and Drug Administration (FDA) en su borrador publicado en el mes de octubre para los expedientes o documentos maestros de fármaco de sustancias farmacológicas, material de empaque, etc. La segunda sección analiza los requisitos regulatorios para documentos maestros presentados en las solicitudes de registro sanitario en México.
Propuesta de orientación para la industria
La FDA publicó en el mes de octubre el borrador de la guía para la industria sobre el Expediente Maestro del Fármaco (EMF, o DMF por sus siglas en inglés), la guía proporciona la forma de preparar la documentación sobre las instalaciones, los procesos o materiales utilizados en la fabricación, el proceso de manufactura, envasado y almacenamiento de los medicamentos de uso humano.
La información descrita en la guía no es de carácter obligatorio por alguna disposición legal y el envío de la misma queda a consideración de los titulares del DMF. Se pueden emplear para respaldar las nuevas solicitudes de medicamentos (NDA), nuevas solicitudes abreviadas de medicamentos (ANDA) y aplicaciones de medicamentos en investigación (IND).
La guía propone cuatro tipos[1] de DMF´s:
Tipo II. Sustancia farmacológica, intermedia y sus materias primas para su fabricación.
Tipo III. Materiales de empaque.
Tipo IV. Excipientes, colorantes, saborizantes, esencia o materia usada para su preparación.
Tipo V. Información de referencia aceptada.
La presentación del DMF está sujeta a los requisitos de presentación electrónica establecidos en la guía de la sección 745A de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Ley FD&C) y cumplir con el formato electrónico del documento técnico común (eCTD) y la Guía ICH M4.
Se puede presentar el DMF en original en el formato eCTD, para ello los titulares deben contar con un número pre-asignado y una carta de presentación de información administrativa técnica basada en el eCTD.
Los módulos del eCTD para presentación del DMF se indican a continuación y se enlistan las secciones relevantes a considerar:
Módulo 1.
- Carta de presentación especificando el tipo de presentación (original y nombramiento de representante, etc.). Declaración de compromiso firmada por el titular del DMF.
- Información administrativa.
- Titular del DMF, fabricante y certificación de exclusión.
- Nombre, dirección y datos del agente[1] de contacto indicando sus responsabilidades específicas.
- Fabricante, dirección del sitio y datos de contacto.
- Certificación de exclusión.
- Referencias.
- Carta de autorización, la FDA no revisará el DMF si se omite este documento.
- Lista de personas autorizadas para incluir referencias o nueva información.
- Estado de la solicitud. Esta sección puede ser empleada para cerrar un DMF, se indicará más adelante.
- Reuniones, los titulares del DMF de ingredientes farmacéuticos tipo II para ANDA pueden solicitar teleconferencias para aclaración de dudas.
- Modificación de la información, por ejemplo: cambios en las especificaciones de la sustancia farmacológica.
- Otra correspondencia. Se debe incluir un compromiso para operar las instalaciones de conformidad con las leyes ambientales aplicables.
- EtiquetadoProporcionar copia de la etiqueta para DMF tipo II.
- Evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (REMS).
Módulo 2.
Resumen de los módulos 3 y 4.
Módulo 3.
Información recomendada por tipo de DMF, descrita más adelante.
Módulo 4
Este módulo no se requiere para DMF´s, a menos que se incluyan evaluaciones no clínicas para respaldar la seguridad de un excipiente o una impureza del proceso de fabricación.
La documentación sobre modificaciones al DMF de tipo administrativas, legales y técnicas deben ser notificadas y, de ser necesario, reemplazar los documentos de cada sección del eCTD. Para ello, se debe anexar a la notificación la carta de presentación indicando el cambio realizado, enmiendas administrativas o de calidad (cambio de nombre o adquisiciones o transferencia de propiedad o cambios de la información técnica).
Los requisitos para cada tipo de DMF no pretendne incluir toda la información requerida, se conforma de recomendaciones a considerar.
Para el caso de DMF tipo II sustancias farmacológicas se debe presentar la siguiente información: manufactura, documentación sobre la esterilización y su validación (si aplica), planos de las instalaciones, datos de estabilidad, cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación y materiales empleados en la manufactura y sus intermediarios.
La información debe ser entregada en idioma inglés, no se requiere una traducción certificada.
Proceso y revisión de la FDA
Si la información administrativa en un DMF se considera aceptable, la FDA emite una carta de reconocimiento al titular del DMF con el número de identificación que le corresponde. Si se requiere más información se comunicará con el titular del DMF para abordar los problemas de la presentación administrativa.
La revisión y evaluación de la información se usa para respaldar un uso específico de un fármaco en particular. De ser necesario, los revisores pueden solicitar información adicional para continuar con la revisión del DMF.
La presentación y aceptación del DMF se puede emplear para respaldar la aprobación de un ANDA, NDA o INB (para permitir la continuación de los estudios clínicos).
Cierre o conclusión del DMF
Los DMF pueden cerrarse a petición del titular o porque la FDA no está segura que éste se encuentra actualizado. En este caso, la FDA notificará al titular o agente, según corresponda. En caso de no obtener respuesta oportuna, la FDA podría cerrar el DMF notificando su conclusión.
Para el cierre a petición del titular, éste debe presentar una enmienda administrativa solicitándolo. Un DMF cerrado no puede ser revisado, ni considerarse para solicitudes de NDA, ANDA o IND.
Caso México
Para una solicitud de registro sanitario de medicamento en su modalidad molécula nueva o medicamento genérico, el solicitante debe presentar la información técnica y científica que demuestre la identidad y pureza de sus componentes con base en los establecido en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM), en lo establecido en el Artículo 167 del Reglamento de Insumos para la Salud.
En materia de medicamentos, no hay un instrumento legal que indique los requisitos particulares que debe contener el DMF.
El primer Suplemento de la FEUM, octava edición, contenía un capítulo denominado: “Características que debe cumplir un medicamento para obtener un registro sanitario”, el cual describía los requisitos documentales a presentar para el fármaco.
De manera general, la sección correspondiente al DMF debía incluir:
- Nombre químico, DCI y nombre comercial.
- Fórmula estructural y estereoquímica absoluta y relativa, fórmula molecular, etc., para el caso de fármacos nuevos.
- Características físico-químicas.
- Información de fabricación: nombre del fabricante y domicilio del sitio de fabricación.
- Cumplimiento de buenas prácticas de fabricación.
- Diagrama de flujo del proceso de fabricación. Documento que avale que el proceso de fabricación ha sido validado.
- Caracterización.
- Control del fármaco, especificaciones, descripción de los métodos analíticos y certificados analíticos.
Sin embargo, esta sección de la FEUM no fue actualizada en las ediciones subsecuentes y no se cuenta a la fecha con otro instrumento legal que indique los requisitos con los que debe contar y cumplir un DMF.
Si un fabricante de un fármaco realizará un cambio en la información del DMF que impacte en la calidad del medicamento, tales como cambios en el proceso de fabricación, especificaciones, validaciones, etc., no existe una guía que le indique cómo proceder. Por otra parte, no existen un trámite en la Cofepris que les permita a los fabricantes de sustancias farmacológicas notificar cambios de carácter legal o técnico, en todo caso, son los fabricantes de los medicamentos los responsables de solicitar una modificación a las condiciones de registro. Las principales modificaciones solicitadas para el fármaco son: cambio de sitio de fabricación y razón social, información que se solicita sea actualizada en las condiciones de registro sanitario.
Se debe evaluar la factibilidad de contar con una guía, check list o lineamientos que indique la información necesaria a presentar en el DMF que para el caso de México son los fabricantes de los medicamentos lo que garantizarían su presentación.
Conclusión:
- La guía de la FDA indica el procedimiento general para la presentación y posterior evaluación del DMF. La guía es un listado de recomendaciones de la estructura del expediente, éste debe estar alineado a la guía del eCTD y la ICH M4.
- La presentación del DMF no es una disposición de carácter obligatorio pero es un apoyo para la obtención de las aprobaciones de NDA, ANDA y IND.
- Las modificaciones realizadas al DMF, de carácter administrativa y técnica, deben ser notificadas a la FDA, de no ser así está sujeta al cierre del DMF.
- México no cuenta con guías, lineamientos o criterios para determinar la información que debe contener el DMF, por lo que se debe analizar qué tan factible sería y quiénes serían los responsables de promoverlo.
- Si bien, los fabricantes de medicamentos proporcionan el DMF, no se cuenta con la certeza de que esta información se mantenga actualizada.
[1] Es importante considerar que el DMF tipo I fue descontinuado en el año 2000, la numeración de los otros tipos de DMF no ha sido modificada.
[2] FDA recomienda a los titulares extranjeros designar un agente en EUA, que cuente con conocimientos de los reglamentos, las directrices y los procedimientos de la FDA. Los titulares del DMF son responsables del contenido, no sus agentes.
