Este documento presenta el enfoque seguido por los investigadores que buscan cumplir con las directrices de las principales organizaciones farmacéuticas internacionales con el objetivo de mejorar la seguridad, eficacia y calidad de los productos fabricados. Los profesionales con diversas habilidades colaboran con los investigadores, algunos buscan mejorar los productos heredados, y otros investigan oportunidades para responder las demandas nacionales e internacionales para productos que impactan la salud humana y animal. Las acciones resultantes se enfocan en tres pasos iniciales de la gestión del ciclo de vida (LCM) como se describe por el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los productos Farmacéuticos de uso Humano (ICH), es decir., (i) Desarrollo del Producto, (ii) Transferencia de Tecnología y (iii) Fabricación comercial. Los detalles se encuentran en las guías ICH para ingredientes activos farmacéuticos (Q7, 2000), desarrollo farmacéutico (Q8, 2009), gestión de riesgos de calidad (Q9, 2005), sistema de calidad farmacéutica (Q10, 2008), desarrollo y fabricación del fármaco (Q11, 2011), consideraciones técnicas y regulatorias para la gestión del ciclo de vida del producto farmacéutico (Q12, 2019).
El primer paso consiste en desglosar el desarrollo del producto en subpartes: (a) preformulación, (b) calidad por diseño (QbD), y (c) selección de fórmula y proceso para transferencia de tecnología para la producción comercial (CALIXTO & ZARDO, 2013). Durante la fase de preformulación las herramientas fisicoquímicas van a ayudar con la caracterización del fármaco, proporcionan información sobre el ingrediente farmacéutico activo (API), excipientes, sus interacciones y los ensayos para predecir la estabilidad en la vida de anaquel de una formulación (PIFFERI et al., 1999). Es parte de QbD, una serie de estudios para delimitar posibles candidatos de formulación e identificar las más confiables y estables (REICHLING et al., 2006; SHAH et al., 2014).
Estas actividades tienen como objetivo ayudar con la identificación del espacio de diseño, controles de diseño e implementación de materiales de partida y parámetros del proceso para mantener los parámetros de calidad dentro de las especificaciones para productos terminados a lo largo del ciclo de vida de un producto o proceso.
El éxito de esta fase inicial está determinado por la definición del Objetivo del Perfil de Calidad del Producto (QTPP) que contribuye a una introducción rápida y segura del producto tanto desde la perspectiva de la formulación como del proceso garantizando un proceso robusto de escalamiento, validación concurrente de procesos, transferencia de tecnología, producción y liberación de productos terminados. La identificación de los parámetros críticos de calidad (CQA) tiene una correlación directa entre las propiedades de los materiales, parámetros de proceso y el manejo de riesgos (MONTGOMERY, 2004).
El conocimiento actual y la aplicación de las herramientas fisicoquímicas permite una rápida predicción cuantitativa que previamente era el resultado de un largo ensayo de prueba y error. Utilizando análisis termogravimétricos (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) los investigadores estudiarán el comportamiento del fármaco o el excipiente y su combinación binaria para evaluar los cambios en la movilidad molecular y su capacidad calorífica resultante. De manera similar, conforme se aprende de la cinética química, el conocer la energía de transición nos permitirá predecir reacciones como la oxidación o su inhibición y descomposición o su inhibición, solubilidad, perfil de disolución, etc. Solo para tener una idea, la incompatibilidad bien conocida entre uno de los fármacos más comunes utilizados en el mundo para reducir el dolor, la fiebre o inflamación, el ácido acetil salicílico y ciertos excipientes, se puede cuantificar por medio de un análisis térmico rápido. Mientras este fenómeno se conoce desde hace más de un siglo, artículos recientes estudian el impacto de la degradación (D’cruz, 2018). Recientemente, los investigadores utilizan TG y FT-IR como parte de los estudios de caracterización y compatibilidad para seleccionar los excipientes compatibles para la formulación de tabletas de estolato de eritromicina (DANIEL et al., 2021).
De la misma manera, estas herramientas ayudarán a seleccionar excipientes de acuerdo a su capacidad amortiguadora para soluciones o suspensiones, propiedades surfactantes de dispersiones o productos liofilizados para reconstituir, formas de mejorar la entrega mediante dispositivos médicos, solubilización del fármaco para obtener una solución o mejorar la biodisponibilidad, además de otros beneficios.
Mientras la práctica común es comenzar buscando entre materiales generalmente reconocidos como seguros (GRAS) para agilizar la aprobación de asuntos regulatorios, otras veces se investigan componentes novedosos como factor clave para obtener una patente y/o mejorar las propiedades del producto.
Entre los objetivos de LCM está unir el conocimiento adquirido durante la caracterización del fármaco para proponer, en base a evidencia científica documentada, los límites cualitativos y cuantitativos para la búsqueda de fabricantes de fármacos, excipientes y la compatibilidad con los sistemas de empaque primario. Los límites de especificación tienen el objetivo principal de establecer parámetros para mejorar la seguridad mediante la reducción de vulnerabilidades incluyendo la variabilidad de parámetros críticos entre lotes del mismo fabricante o entre los de diferentes fabricantes.
Las actividades del equipo de investigación incluyen pero no están limitadas a estudios termoanalíticos, difracción de polvo de rayos X, distribución de tamaño de partícula, solubilidad, densidad, morfología y área superficial para formas farmacéuticas sólidas o compatibilidad de filtros para soluciones y materiales utilizados para transferir volumen por sistemas cerrados que ayudan a los clientes a ser asertivos cuando se redactan los requisitos del usuario (especificación inicial), selección de fabricantes y la creación de puntajes indicadores de calidad para el monitoreo continuo de la calidad como lo requiere la ICH Q12.
En este sentido cabe mencionar la importancia de conocer la solubilidad de los fármacos y su sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS). Los fármacos de clase II (baja solubilidad y alta permeabilidad) y IV (baja solubilidad y baja permeabilidad) pueden presentar oportunidades y en consecuencia experimentar con variables para mejorar su biodisponibilidad. Otros desafíos podrían surgir de la distribución del tamaño de partícula y formas cristalinas (polimorfismo).
Los estudios mencionados anteriormente contribuyen a un desarrollo de productos rápido y seguro del producto, registro e introducción del producto a medida que el equipo gana experiencia, la tecnología mejora y los equipos están disponibles comercialmente, cumpliendo los objetivos de ICH Q8, Q9 y Q11.
Los expedientes de la historia del producto (PHF, por sus siglas en inglés) que se realizan siguiendo estos pasos son una parte fundamental del trabajo de investigación para crear científicamente límites internos que ayudarán a monitorear el desempeño del producto, la capacidad del proceso y la estabilidad de anaquel además de reducir la incertidumbre y completando el camino para el cumplimiento de los estrictos requisitos regulatorios, permitiendo el registro rápido para formulaciones nuevas o bioequivalentes. La capacidad del proceso es percibida normalmente como el resultado del esfuerzo iniciando con la formulación, selección de procesos de manufactura o herramientas respaldadas por el diseño de experimentos (DoE), evaluadas por herramientas estadísticas adecuadas (MONTGOMERY, 2004) y que pueden ser utilizadas por los técnicos y gerentes que tienen como objetivo la mejora continua de la calidad de productos y procesos cumpliendo los objetivos de ICH Q12. Todo lo anterior tiene el objetivo de reducir los cambios en los procesos y productos durante la fase de fabricación comercial o cuando se transfieren a otras empresas.
Ejemplos de diseño factorial incluyen la identificación de un método capaz de distinguir entre diferentes formulaciones de tabletas de enrofloxacina (ISSA et al., 2013), y el uso del reómetro de torque para optimizar una fórmula y proceso para granulación húmeda y parámetros para la producción de tabletas de furazolidona (BELEM & FERRAZ, 2020).
Conforme los equipos de investigación adquieren experiencia mediante la producción de diversos lotes de producto terminado con varios tamaños de lote también contribuyen al desarrollo y gestión de indicadores críticos del proceso y producto apuntando a una variación mínima entre lotes durante la fase de producción comercial, escalamientos, cambio de sitios de manufactura y otros cambios durante la vida de un producto.
Los productos desarrollados siguiendo estas herramientas y objetivos de predicción de la calidad darán como resultado formulaciones que no solo cumplen con la monografía de la farmacopea, sino que respaldan un alto nivel de garantía de calidad que durará hasta el final de la vida útil y contribuirá a reducir significativamente el riesgo de retiro del producto por un incumplimiento con las especificaciones comerciales autorizadas.
Autores:
- Humberto Zardo - Candidato a Doctor en Ciencias en la Universidad de S. Paulo, Brasil.
- Michele Georges Issa - Investigador postdoctoral en DEINFAR - USP-FCF, S. Paulo, Brasil.
- Josiane Souza Pereira Daniel - Investigador postdoctoral en DEINFAR - USP-FCF, S. Paulo, Brasil.
- Humberto Gómez Ferraz - Profesor Asociado en DEINFAR - USP FCF, S. Paulo, Brasil.
BIBLIOGRAFÍA
- BELEM, B. R.; FERRAZ, H. G. Rheological profile in mixer torque rheometer of samples containing furazolidone and different binders. Chemical Engineering Research & Design, v. 160, v. 160, p. 533- 539, 2020.
- CALIXTO, J.; ZARDO, H. Desenvolvimento de produtos. In: VIEIRA, F.P.; REDIGUIERI, C. F.; REDIGUIERI, C. F. A regulação de medicamentos no Brasil. Porto Alegre: Artmed, 2013. p. 174-209. ISBN: 978-85-65852-64-7.
- DANIEL, J. P. et al. Erythromycin-excipients compatibility studies using the thermal analysis and dynamic thermal infrared spectroscopy coupled with chemometrics. 143:3127-3135, 2020.
- D’CRUZ, D. et al. Magnesium stearate is an incompatible excipient for aspirin in wet granulation producing non-linear degradation. J. Pharm. Sci. & Res. 10(2), 2018, 240-242.
- ICH Q10: Pharmaceutical quality system, Step 4, 4 Jun 2008.
- ICH Q11: Development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities), May 2011
- ICH Q12: Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management, step 4, 20 Nov 2019
- ICH Q7: Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients, 10 NOV 2000. 9. ICH Q8 (R2): Pharmaceutical Development – Step 4, AUG 2009.
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- ISSA M. G. et al. Development of a dissolution test method for enrofloxacin tablets using factorial design. International Journal of Experimental Design and Process Optimisation, v. 3, p. 435, 2013. 12. MONTGOMERY, D.C. Control Estadístico de la Calidad, Limusa Wiley, México, 2004. 13. PIFFERI G, SANTORO P, PEDRANI M, 1999. Quality and functionality of excipients. Il Farmaco. 54(1- 2):1-14.
- REICHLING J, LANDVATTERT U, WAGNER H, KOSTKA K-H, SCAEFER UF. 2006. In vitro studies on release and human skin penetration of Australian tea tree oil (TTO) from topical formulations. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. 64(2):222-228.
- SHAH SM, JAIN AS, KAUSHIK R, NAGARSENKER MS, NERUKAR MJ. 2014. Preclinical formulations insight, strategies, and practical considerations. AAPS PharmSciTech. 15(5):1307-1323.
