Agencias. La inmunidad localizada en el intestino podría ser la pieza que falta para desarrollar vacunas y tratamientos eficaces frente al norovirus, el principal causante de gastroenteritis viral en todo el mundo. Un estudio liderado por investigadores de la Facultad de Medicina de Yale concluye que los anticuerpos de tipo inmunoglobulina A (IgA), presentes en las mucosas intestinales, son necesarios y suficientes para conferir protección frente a la infección, un hallazgo que podría reorientar el diseño de futuras vacunas contra este virus.
Los resultados, publicados en Science Translational Medicine, proceden de experimentos realizados en un modelo murino y muestran que las estrategias centradas en inducir anticuerpos circulantes en sangre, principalmente inmunoglobulina G (IgG), podrían no ser suficientes para prevenir la infección intestinal por norovirus.
El norovirus constituye la principal causa de gastroenteritis aguda de origen viral a nivel mundial. Según estimaciones de la OMS, provoca alrededor de 685 millones de infecciones cada año, de las cuales unos 200 millones corresponden a niños menores de cinco años. Además, se asocia con cerca de 200 mil fallecimientos anuales, especialmente en países con menos recursos y entre poblaciones vulnerables como lactantes, personas mayores e individuos inmunodeprimidos.
A pesar de esta elevada carga sanitaria, todavía no existe ninguna vacuna aprobada ni tratamientos antivirales específicos frente al virus, en parte debido al conocimiento todavía limitado sobre los mecanismos inmunológicos responsables de la protección.
En este contexto, el equipo dirigido por Craig Wilen, profesor asociado de Medicina de Laboratorio e Inmunobiología de la Universidad de Yale, investigó qué componentes del sistema inmunitario resultan imprescindibles para eliminar la infección utilizando el norovirus murino como modelo experimental.
Los investigadores observaron inicialmente que, tras la infección, la producción de IgG aparecía de forma rápida, mientras que la respuesta de IgA intestinal se desarrollaba de forma mucho más lenta. De hecho, el estudio señala que la generación de una respuesta robusta de IgA en el intestino requiere al menos cuatro semanas de infección entérica, un periodo que coincide con el tiempo necesario para eliminar el ARN del norovirus en las infecciones humanas.
Posteriormente, mediante ratones modificados genéticamente, comprobaron que tanto las células B productoras de anticuerpos como la IgA desempeñaban un papel esencial en la protección frente al virus. En cambio, las células T CD8+, habitualmente implicadas en la destrucción de células infectadas por virus, resultaron prescindibles para controlar la infección por norovirus.
Los experimentos de reinfección reforzaron esta hipótesis. Los animales que habían superado previamente una infección permanecían protegidos frente a una nueva exposición al virus, mientras que aquellos incapaces de producir IgA perdían prácticamente toda esa inmunidad protectora.
“Uno de los mayores desafíos con el norovirus es que no existen medicamentos ni vacunas, pero eso no se debe simplemente a la falta de inversión. Se debe a nuestro conocimiento limitado sobre la biología y la inmunología de la infección por norovirus. Mediante el uso de modelos de ratón, descubrimos que la IgA era necesaria y suficiente para la protección contra el norovirus”, explicó Wilen.
Los resultados también podrían ayudar a explicar por qué algunos candidatos vacunales desarrollados hasta la fecha no han alcanzado la eficacia esperada. Según describen los autores, la vacunación sistémica consigue inducir elevados niveles de anticuerpos IgG neutralizantes en sangre, pero no logra impedir la infección intestinal, reproduciendo un patrón observado recientemente en un ensayo clínico de una vacuna frente al norovirus en humanos.
Con el objetivo de explorar una posible aplicación terapéutica, los investigadores colaboraron con científicos de la Universidad de Pensilvania para desarrollar nanopartículas lipídicas de ARNm capaces de producir anticuerpos IgA específicos frente al norovirus.
La administración profiláctica de este ARNm permitió generar IgA dimérica en el intestino y proporcionó una protección completa frente a la infección en los ratones, alcanzando lo que los autores describen como una inmunidad esterilizante, es decir, capaz de impedir que el virus llegue a establecer la infección.
Estos resultados abren la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias preventivas y terapéuticas dirigidas específicamente a potenciar la inmunidad mucosal. Según los investigadores, este enfoque podría resultar especialmente útil en pacientes inmunodeprimidos, que pueden mantener infecciones crónicas por norovirus durante semanas o incluso años y para quienes actualmente existen muy pocas opciones de tratamiento.
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